„Claudin-4 pare să ajute tumorile să facă față acestor schimbări genetice, permițându-le să supraviețuiască, să se ascundă de sistemul imunitar și să evite moartea celulară,” a declarat Fabian R. Villagomez, PhD, un cercetător postdoctoral în Departamentul de Științe Biologice de la UTEP.
Cercetătorii și-au concentrat studiul pe Claudin-4 deoarece cercetările anterioare au arătat o asociere între supraexpresia sa în HGSC cu rezistența la terapie și supraviețuirea scăzută. Cercetările anterioare ale echipei UTEP au arătat că Claudin-4 participă la remodelarea structurii nucleare, controlul ciclului celular și eliminarea alterărilor genomice prin autofagie. Aceste activități au indicat posibilitatea ca proteina să ajute tumorile să mențină un echilibru între instabilitatea genomică tolerabilă și daunele catastrofale. Acest echilibru susține progresia tumorilor, suprimând în același timp activarea sistemului imunitar pentru a lupta împotriva tumorilor.
Pentru a cerceta dacă Claudin-4 joacă și un rol în evitarea sistemului imunitar, cercetătorii au dezvoltat modele in vitro care supraexpresau sau suprimau proteina, precum și au testat un model de șoarece umanizat cu xenogrefe derivate de la pacienți. „Într-un model de șoarece umanizat, tumorile ovariene au fost tratate cu un peptid mimetic de claudin (CMP) și cu un inhibitor PARP,” au scris cercetătorii. Acest lucru le-a permis să monitorizeze creșterea tumorilor, infiltrarea imunitară, semnalizarea interferonului de tip I, autofagia și instabilitatea genomică folosind o serie de tehnici de analiză.
Datele colectate au arătat că Claudin-4 modulează semnalizarea interferonului de tip I. „Am identificat un mecanism nou condus de Claudin-4 care promovează evaziunea imunitară în HGSC. Claudin-4 a reglat semnalizarea interferonului de tip I printr-o asociere strânsă cu mica GTPază Rab7, modulând interacțiunile tumor-imunitate. Acest lucru a fost legat de suprimarea lanțului TCR-zeta în celulele T in vivo – un semn al evaziunii imune,” a remarcat echipa. Datorită acestei activități, tumorile au menținut condiții de supresie imunitară și au rămas în viață în ciuda instabilității genomice.
Bazându-se pe această descoperire, echipa a testat apoi dacă blocarea Claudin-4 ar putea ajuta la modificarea microînconjurării tumorale. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au tratat tumorile cu CMP, un peptide proiectat pentru a interfera cu Claudin-4, în combinație cu inhibitorul PARP niraparib, prescris frecvent pentru tratamentul cancerului ovarian.
Prin orientarea către Claudin-4, sistemul imunitar a fost activat împotriva tumorilor, făcându-le mai vulnerabile la tratament. Tratamentul combinat testat a încetinit creșterea tumorilor și a restabilit semnalizarea celulelor T.
Sursa: [Link către articolul original]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
