Un nou studiu realizat la Universitatea Rockefeller pune sub semnul întrebării presupunerile de mult timp existente despre acest receptor imunitar fundamental. Vizualizând TCR într-un mediu membranar care imită aproape perfect setarea sa naturală, cercetătorii au descoperit o schimbare confromațională neașteptată care apare încă de la primul pas al activării celulei T. Descoperirile, publicate în Nature Communications, oferă un nou cadru pentru înțelegerea de ce unele imunoterapii reușesc în timp ce altele eșuează – și cum ar putea fi elaborate terapii viitoare mai precis.
TCR se află la baza aproape tuturor terapiilor cancerului bazate pe celulele T, inclusiv receptori T modificați genetic, limfocitele infiltrante tumorale și platformele cu receptor antigenic chimeric (CAR). Aceste abordări se bazează pe capacitatea celulelor T de a recunoaște antigene prezentate de moleculele de antigen leucocitare umane (HLA) și de a traduce această recunoaștere în semnalizare intracelulară.
Deși componentele complexului TCR sunt cunoscute de decenii, pașii inițiali ai inițierii semnalului – cum recunoașterea antigenului în afara celulei declanșează semnalizarea în interior – au rămas neclare. Această incertitudine a limitat proiectarea rațională a terapiilor care depind de praguri de activare ale receptorului fin reglate.
„Receptorul T al celulei este cu adevărat baza practic a tuturor imunoterapiilor oncologice, așa că este remarcabil că folosim acest sistem, dar nu avem de fapt nici o idee cum funcționează în realitate,” a declarat Holger Walz, PhD, autorul principal al studiului și expert în microscopie electronică criogenică (cryo-EM).
Un motiv cheie pentru care acest mecanism a rămas ascuns stă în felul în care TCR a fost studiat tradițional. Aproape toate studiile structurale anterioare s-au bazat pe detergenți pentru a extrage receptorul din membrana celulei. Deși eficiente pentru purificare, detergenții înlătură mediul lipidic care stabilizează proteinele membranare în celulele vii.
Pentru a depăși această limitare, echipa Rockefeller a înglobat întregul complex TCR format din opt proteine în nanodiscuri – mici patch-uri în formă de disc ale unui dublu strat lipidic care seamănă foarte mult cu membrana naturală a celulei T. Acest lucru le-a permis cercetătorilor să imagineze receptorul folosind cryo-EM, păstrând interacțiunile critice cu membrana.
Construirea acestui sistem a fost solicitantă din punct de vedere tehnic. Așa cum a remarcat autorul principal Ryan Notti, MD, PhD, asamblarea corectă a întregului complex receptorului într-un nanodisc a necesitat un control precis al compoziției, grosimii și curburii membranei. Dar efortul a meritat.
Atunci când a fost vizualizat în starea sa de odihnă, TCR-ul părea compact și închis – contrar decadelor de date structurale care sugerează că receptorul este constitutiv deschis. La legarea…
Sursa: [Original Article](link)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
