„Teoria noastră a fost că unele dintre schimbările cauzate de nivelurile crescute de SRSF1 jucau un rol în creșterea accelerată a tumorii pe care o observam”, a declarat autorul principal Alexander Kral, un student absolvent la Cold Spring. „Am identificat o moleculă pe care am crezut că ar putea fi un factor important pentru AURKA. Am descoperit că face parte dintr-un circuit de reglementare complex care include nu doar AURKA și SRSF1, ci și un alt oncogen cheie numit MYC.”
Descoperirea provine direct din cercetările anterioare de la Cold Spring Harbor publicate în 2023, care arată că SRSF1 promovează dezvoltarea tumorii PDAC și este reglementată pozitiv de MYC. Revizitând seturile de date privind splicing-ul din acea cercetare, investigații au identificat un eveniment de includere a exonului în regiunea nedecodificată 5′ a AURKA controlat de SRSF1. Această descoperire conectează observațiile anterioare conform cărora MYC induce transcripția AURKA și că AURKA stabilizează proteina MYC.
„Am raportat anterior că SRSF1 promovează progresia PDAC, iar expresia SRSF1 este reglementată pozitiv prin activarea transcripțională condusă de MYC”, au scris cercetătorii. Împreună cu dovezi publicate conform cărora AURKA reglementează pozitiv MYC și SRSF1 post-translațional, aceste observații au condus la identificarea unui circuit închis SRSF1–AURKA–MYC.
Tratamentul pentru PDAC se bazează astăzi pe chirurgie, chimioterapie și radioterapie, cu posibilitatea de intervenție chirurgicală doar la o minoritate de pacienți. Cele mai multe terapii existente vizează oncogenul KRAS, dar succesul acestora a fost foarte limitat. PDAC rămâne unul dintre cele mai letale tumori solide, cu o rată de supraviețuire de cinci ani cuprinsă între 10% și 13%.
„Prin urmare, este crucial să identificăm căile suplimentare pe care celulele PDAC le folosesc pentru a evita inhibiția KRAS”, au scris cercetătorii. Targetarea directă a MYC sau SRSF1 s-a dovedit a fi dificilă din cauza rolurilor lor celulare și a lipsei de domenii convenționale pentru medicamente, în timp ce inhibitorii de kinase AURKA au arătat o eficacitate limitată.
ASO-urile sunt lanțuri scurte, sintetice de acizi nucleici proiectate pentru a se lega de secvențe specifice de ARN. În acest studiu, ASO-urile de schimbare a splicingului au fost utilizate pentru a modifica modul în care pre-ARN-ul AURKA este splicat în nucleu, în loc să degradeze ARN-ul. Această abordare a fost aleasă deoarece supradesplicarea AURKA în PDAC depinde de includerea specifică tumorii a exonului 2 în 5′ UTR, un proces condus de SRSF1. Prin forțarea omiterii exonului, ASO-ul reduce acumularea de ARN AURKA și producția de proteină, destabilizând MYC și reducând nivelurile de SRSF1. „Modularea splicingului 5′ UTR cu…”
Sursa: [Articolul original](link catre sursa originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.