Anticorpii bispesifici și celulele T cu receptor antigenic chimeric (CAR T) reduc puternic povara tumorii în malignitățile legate de celulele B. Ambele declanșează uciderea celulelor canceroase de către celulele T prin targetarea unui antigen de cancer de pe suprafața celulară folosind anticorpi modificați. Cu toate acestea, aplicarea acestei strategii terapeutice la majoritatea tipurilor de cancer, în special cancerul solid, este limitată de lipsa unor antigene proteice sigure și targetabile.
Multe antigene de cancer de pe suprafața celulară nu sunt proteine, ci mai degrabă carbohidrați complecși și sunt denumite „antigene de carbohidrați asociate tumorii” (TACAs). Două TACAs bine descrise sunt N-glicanii cu ramificație β1,6GlcNAc și antigenul Tn, ultimul fiind un O-glican anormal trunchiat. Fiind atât markeri, cât și factori declanșatori ai diverselor cancere, ramificarea β1,6 și antigenul Tn reprezintă ținte excelente pentru imunoterapiile specifice pentru antigen. Cu toate acestea, anticorpii anti-glicani au în mod obișnuit afinități cu 1.000-100.000 de ori mai mici decât anticorpii pentru antigenele peptidice. Acest lucru se datorează flexibilității mai mari a glicanilor decât a peptidei, absenței ajutorului celulei T pentru celulele B din lipsa prezentării complexului major de istorocompatibilitate (MHC) a glicanilor puri și atașării glicanilor la o gamă vastă de proteine/lipide diferite, rezultând într-un antigen neuniform.
Imposibilitatea de a genera un anticorp împotriva ramificării β1,6 și a anticorpilor eficienți împotriva antigenului pur Tn a împiedicat targetarea eficientă a acestor antigene de tumori bine stabilite. Pentru a aborda această problemă, am vizionat o clasă de imunoterapeutice care utilizează proteine care se leagă de zahăr (lectine) cu specificitate bine stabilită, în loc de anticorpi, pentru a targeta antigenele glicanice. Am denumit această abordare „recrutor de celule T dependent de glican” (GlyTR, pronunțat „glitter”). Proteinele bispesifice GlyTR fuzionează un domeniu de recunoaștere a carbohidraților (CRD) dintr-o lectină cu un fragment variabil de lanț unic (scFv) dintr-un anticorp care vizează CD3. Lectinele utilizează o aviditate mare de legare (legare asemănătoare cu velcro) pentru a obține specificitate pentru țintele glicanice. Acest lucru se deosebește de anticorpi, unde afinitatea mare (legare tip cheie-yale) obține specificitatea.
Am dezvoltat GlyTR1 și GlyTR2 pentru a se lega de N-glicanii cu ramificație β1,6GlcNAc, care sunt imunosupresori
Fightaging
Editor RevistaSanatatii.ro. Isi doreste ca activitatea lui sa aduca speranta milioanelor de oameni bolnavi din Romania, sa le aline suferintele si sa le ofere speranta.