Targetarea integrinei αvβ3 – o moleculă de suprafață care stimulează stemness-ul cancerului, metastaza și rezistența la tratamente – a fost întotdeauna un obiectiv tentant, dar greu de atins în oncologie. Cu toate că este absentă în majoritatea țesuturilor normale și are un rol stabilit în promovarea comportamentului agresiv al tumorilor, fiecare efort de a inhiba αvβ3 a lovit mereu de aceeași piedică: strategiile standard de anticorpi pur și simplu nu funcționează.
Într-un nou studiu publicat săptămâna aceasta în revista Molecular Cancer Therapeutics, Hiromi Wettersten, MD, PhD, și echipa sa de la Școala de Medicină a Universității California San Diego raportează un pas semnificativ înainte. Prin reingenierierea unui anticorp existent pentru a angaja macrofagele în loc de celule ucigașe naturale (NK), ei au restabilit o activitate anti-tumorală puternică împotriva cancerelor pozitive pentru αvβ3 – atât în mostrele de tumori umane, cât și în modelele de șoareci.
„Această problemă există de decenii,” spune Wettersten. „Integrina αvβ3 este unul dintre cele mai atractive ținte terapeutice din biologia cancerului, dar a fost foarte dificil de tratat eficient. Abordarea convențională – blocarea legării ligandului său – nu funcționează pentru că celulele canceroase pot activa integrina fără a avea nevoie de acea interacțiune. Este ceea ce numim un mod de semnalizare non-canon.”
Inițial, αvβ3 era considerată un receptor a cărui activare depindea de legarea ligandurilor matricei extracelulare. Strategiile terapeutice, inclusiv dezvoltarea anticorpului umanizat IgG1 etaracizumab, au încercat să blocheze această interacțiune și să recruteze simultan celulele NK pentru a distruge celulele tumorale care exprimă αvβ3 prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC).
Dar rezultatele au fost dezamăgitoare. „Studiile clinice au fost extrem de sigure, dar eficacitatea pur și simplu lipsea,” explică Wettersten. „Nu au micșorat tumoarele suficient pentru a justifica continuarea dezvoltării.”
Grupul ei bănuia că problema nu stă în anticorp în sine, ci în microenvironmentul tumorii. Un studiu din 2019 al laboratorului său a relevat că cancerul pozitiv pentru αvβ3 – în special cel rezistent la tratamente sau metastatic – este dens populat cu macrofage asociate tumorii (TAMs) în loc de celule NK. „Odată ce am observat asta, a devenit brusc clar de ce anticorpul IgG1 a eșuat,” spune ea. „Celulele efector imune corecte pur și simplu nu erau acolo.”
Echipa s-a întrebat dacă ar putea reprograma anticorpul pentru a comunica cu celulele imune care domină de fapt tumorile bogate în αvβ3. S-au concentrat pe regiunea „coadă” a anticorpului – domeniul Fc – care determină ce celule imune poate activa.
Majoritatea anticorpilor terapeutici, inclusiv etaracizumab, aparțin subclasei IgG1, optimizată pentru a angaja celulele NK prin intermediul receptorilor lor FcγRIII (CD16). Grupul lui Wettersten a creat o variantă în subclasa IgG4, care se leagă în schimb de receptorul specific macrofagelor FcγRI (CD64).
„Este o modificare moleculară foarte mică, dar conceptual una mare,” spune ea. „Nu am schimbat par
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
