„Este ca și cum ar fi o intrare pe ușa din spate sau o rută alternativă,” a declarat autorul principal Salah-uddin Ahmed, PhD, profesor și decan asociat pentru cercetare și educație postuniversitară la Facultatea de Farmacie și Științe Farmaceutice de la Universitatea din Washington. „Dacă închizi ușa principală pentru TNF, acesta are alte modalități de a provoca inflamație.”
Inhibitorii de TNF, folosiți și pentru tratarea altor afecțiuni autoimune precum boala Crohn și spondilita anchilozantă, au adus alinare unui număr larg de pacienți care suferă de AR de peste 20 de ani. Din păcate, beneficiile tratamentelor cu TNFi nu arată îmbunătățiri semnificative sau își pierd efectele în timp pentru unii pacienți, motivele acestei rezistențe la tratament rămânând necunoscute. Mecanismele moleculare din spatele acestei rezistențe au rămas neclare.
Pentru cercetarea lor, echipa WSU s-a concentrat pe o formă specifică de TNF numită TNF-α, care este unul dintre principalele citokine inflamatorii din sistemul imunitar, pentru a afla dacă ar putea afecta alte căi inflamatorii neabordate de TNFi. În studiile folosind țesut sinovial uman de la pacienți cu AR împreună cu mostre de articulații de la modele de șobolani cu artrită, cercetătorii au descoperit o expresie crescută a Fn14, receptorul pentru citokina TWEAK, în țesuturile articulare bolnave. În experimentele bazate pe celule, dozele mici de TNF-α și TWEAK acționau împreună pentru a induce răspunsuri inflamatorii mai puternice decât fiecare semnal în parte.
„Studiul nostru dezvăluie o interacțiune moleculară nouă între semnalizarea TWEAK/Fn14 și TNF-α și posibilele sale implicări în rezistența terapeutică,” au scris cercetătorii. Ei au demonstrat că creșterea expresiei Fn14 determina TNF-α să inducă chemokine inflamatorii și metaloproteinaze matriceale, în timp ce tăcerea sau blocarea Fn14 reducea inflamația indusă de TNF.
Căutând baza moleculară a acestei semnalizări, echipa a recurs la RNAseq pentru a identifica peste 200 de gene ale căror expresii au fost semnificativ modificate atunci când Fn14 a fost redus în fibroblaste sinoviale stimulate de TNF-α. Analiza de îmbogățire a seturilor de gene a arătat că căile interferonice erau mai puțin active atunci când semnalizarea Fn14 era suprimată, legând această cale de semnăturile imune asociate anterior cu răspunsuri slabe la inhibitorii de TNF.
Folosind aceste informații, cercetătorii au testat apoi agonistul Fn14 L524-0366 pentru a vedea dacă poate suprima inflamația în
Sursa: [Articolul original în engleză](link către sursa originală)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.