Noile descoperiri contrazic ideea actuală conform căreia CIPN este cauzată de stabilizarea microtubulelor și disfuncția mitocondrială în neuroni senzoriali. În timp ce cercetătorii au observat că aceste aspecte joacă încă un rol, noile descoperiri indică faptul că celulele imune simt chimioterapia la nivel sistemic și inițiază o cascadă neuroinflamatorie. „Am descoperit un mecanism molecular care se leagă specific de celulele imune, nu de neuroni,” a declarat co-autorul senior Juan Cubillos-Ruiz, PhD, profesor de infecție și imunologie la Weill Cornell. Conform investigatorilor, această cale a celulelor imune depinde de activarea unui senzor de stres al reticulului endoplasmatic numit inozitol-requirind enzimă 1α (IRE1α).
Cercetarea echipei privind implicarea IRE1α în CIPN a fost sugerată de studiile anterioare care au arătat că semnalizarea IRE1α-XBP1 în celulele imune promovează durerea după operație sau leziuni inflamatorii la șoareci. Pentru studiul lor, cercetătorii au folosit un model de șoarece lipsit de IRE1α în leucocite care reproduce disfuncția nervoasă indusă de paclitaxel la pacienți.
Studiile pe animale au arătat că paclitaxelul a declanșat specii reactive de oxigen mitocondriale (ROS) în macrofage, producând stres la nivelul ER și „hiperactivarea IRE1α”. Această activare a transformat macrofagele într-o stare proinflamatorie caracterizată de producția dependentă de IRE1α de TNF-α, IL-1β, PGE2, IL-6, IL-5, GM-CSF, MCP-1 și MIP-2. Aceste celule imune s-au deplasat apoi către DRG și au eliberat mediatorii inflamatori care irită și distrug celulele nervoase.
Blocarea IRE1α în celulele imune a prevenit această creștere inflamatorie și a redus comportamentele asociate cu CIPN în modelele de șoarece. Echipa a tratat de asemenea șoarecii cu un medicament aflat în prezent în faza I a studiilor care inhibă selectiv IRE1α și a constatat că cei care au primit chimioterapie împreună cu inhibitorul IRE1α au prezentat comportamente reduse indicatoare de durere față de cele observate în mod obișnuit după tratamentul cu paclitaxel.
Pentru a vedea dacă aceste prime descoperiri pot avea relevanță clinică, echipa a efectuat un studiu pilot la pacienți care primeau paclitaxel pentru cancere ginecologice. Mostrele de sânge colectate înainte și în timpul tratamentului au relevat că pacienții care ulterior au dezvoltat CIPN sever au prezentat o activare mai mare a IRE1α–XBP1 în celulele imune circulante înainte de debutul simptomelor. Pe baza acestei constatări, cercetătorii cred că IRE1α-XBP1 ar putea servi ca un posibil biomarker pentru identificarea pacienților cu risc de a dezvolta CIPN. Mai mult, pe baza rezultatelor din…
Sursa: [Link către sursa originală]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
