Un exemplu al celor mai timpurii etape ale cercetării care conduc la descoperirea de medicamente, este identificarea unei proteine potențiale ca țintă, în acest caz CUL5, care poate fi manipulată pentru a schimba metabolismul celular într-un mod specific, însemnând o reducere a cantității de proteină tau din celulă. Agregarea tau modificată este o caracteristică a stadiului avansat al bolii Alzheimer, o cauză a disfuncției celulare și a morții în creier. Reducerea nivelurilor de tau este o abordare posibilă a problemei, deși dat fiind faptul că tau are o funcție normală și necesară în creier, aceasta s-ar putea să nu fie cea mai bună abordare posibilă. În acest stadiu, cercetătorii nu știu cum funcționează CUL5 pentru a afecta nivelurile de tau, astfel că o mare parte de muncă suplimentară stă între această descoperire și apariția unui rezultat practic.
Agregarea proteinei tau definește tauopatiile, cele mai comune boli neurodegenerative legate de vârstă, care includ boala Alzheimer și demența frontotemporală. Anumite subtipuri neuronale sunt selectiv vulnerabile la agregarea tau, disfuncție și moarte. Cu toate acestea, mecanismele moleculare care stau la baza vulnerabilității selective a unor tipuri de celule sunt necunoscute. Pentru a descoperi în mod sistematic factorii celulari care controlează acumularea de agregate de tau în neuroni umani, am efectuat un screening de interferență CRISPR pe scară largă a genomului în neuroni derivați din celule stem pluripotente induse (iPSC).
În comparație cu alte ecrane de tau raportate anterior în literatură, datele noastre prezintă modele larg similare de gene afectate. Un screening genomic anterior pentru modificatori ai nivelurilor de tau efectuat în celulele SHY5Y are mai multe clase comune de modificatori genetici. În mod surprinzător, acest screening a identificat CUL5 ca fiind un modificator negativ al nivelurilor de tau. Deoarece CUL5 reglementează sute de substraturi, nu este surprinzător faptul că reducerea CUL5 are fenotipuri diferite în contexte diferite.
Am constatat că expresia CUL5 este corelată cu rezistența la tauopatii împreună cu genele care codifică interacțiunile CUL5, incluzând ARIH2 și SOCS4. Cu toate acestea, mecanismele moleculare prin care CUL5 afectează vulnerabilitatea neuronală în AD trebuie încă identificate. O distribuție largă a expresiei CUL5 este observată în diferite subtipuri neuronale din Atlasul creierului cu boala Alzheimer din Seattle, sugerând că CUL5 ar putea modula vulnerabilitatea la boală printr-o combinație de mecanisme. De exemplu, este posibil ca expresia CUL5 să afecteze vulnerabilitatea prin ubiquitinarea tau. Dar, având în vedere rolul cunoscut al lui CUL5 în semnalizarea imună, o altă posibilitate este că expresia CUL5 afectează vulnerabilitatea printr-un ax neuro-imun.
Sursa: [Link către studiul original](https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.038)
Online Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionata de domeniul sanatatii din copilarie. Visul ei este sa se eradicheze batranetea prin noile descoperiri stiintifice.
