Studiul, publicat în revista Nature Genetics, se concentrează pe expansiile unei secvențe scurte de ADN – GGC – repetate de zeci până la sute de ori în tandem. Aceste mutații fac parte dintr-o clasă mai largă de modificări genetice cunoscute sub numele de expansiuni repetate de microsatelit, care cauzează peste 60 de tulburări, în special bolile poliglutaminice (polyQ) precum boala Huntington cauzată de expansiuni repetate ale tripletelor CAG. În multe cazuri bine cunoscute, repetările se extind în regiuni convenționale de codificare a proteinelor, producând proteine anormal de lungi care se pliază greșit și se agregă. Dar în bolile examinate aici, expansiile GGC apar în regiuni genomice annotate ca noncodificatoare, creând un mister de lungă durată privind modul în care acestea cauzează patologie.
Afecțiunile legate de aceste mutații includ miopatia oculofaringodistală (OPDM), o tulburare musculară rară cu debut la adulți caracterizată prin cădere a pleoapelor, dificultăți în mișcarea ochilor, probleme de înghițire și slăbiciune progresivă a mușchilor faciali și distali. O afecțiune înrudită, miopatia oculofaringiană cu leucoencefalopatie (OPML), combină simptome musculare similare cu degenerarea materiei albe a creierului. Boala de includere intranucleară neuronală (NIID) afectează în principal sistemul nervos și poate cauza tremor, ataxie, neuropatie, schimbări cognitive și slăbiciune musculară. Deși clinic distincte, aceste tulburări împărtășesc expansiuni ale repetițiilor GGC în gene precum GIPC1, RILPL1 și NOTCH2NLC.
Studiul, un efort colaborativ în principal între cercetătorii de la Université de Strasbourg și Spitalul Universitar Peking, arată că repetițiile GGC sunt încorporate în cadrul unor cadre de citire deschise (ORF-uri) anterior neidentificate – secvențe scurte de ARN capabile să fie traduse în proteină. În circumstanțe normale, aceste ORF-uri ascunse produc microproteine mici, instabile, care sunt rapid degrade. Cu toate acestea, atunci când repetiția GGC se extinde dincolo de aproximativ 50 de copii, secvența este tradusă într-o lanț lung de aminoacizi glicină. Deoarece fiecare codon GGC codifică glicina, mutația generează proteine poliglicină, sau poliG.
Aceste proteine poliG extinse sunt stabile și predispuse la agregare. În biopsiile musculare de la persoane cu OPDM și OPML, cercetătorii au detectat proteinele poliG nou identificate în vacuolele semnătură și marginale și în includerile rare intranucleare eozinofilice, care sunt p62-pozitive și ubiquitina-pozitive, dar de origine și compoziție necunoscute. Includerile similare apar în sistemul nervos la pacienții NIID. Fiecare subtip de boală produce o proteină poliG distinctă în funcție de gena care găzduiește expansiunea, dar toate împărtășesc un nucleu bogat în glicină.
Experimentele în celule musculare umane cultivate au demonstrat că exprimarea proteinelor poliG extinse duce la formarea de citopla
Sursa: [Link către sursa originală]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.