Cu toate acestea, inhibitorii existenți ai PKMYT1 se confruntă cu limitări semnificative, inclusiv o diversitate moleculară insuficientă și o selectivitate redusă, care pot duce la efecte nedorite și toxicitate limitantă în cadrul studiilor clinice. În plus, preocupările legate de rezistența dobândită din mutațiile din celulele canceroase complică în continuare eficacitatea inhibitorilor. Cercetările indică faptul că PKMYT1 are funcții non-catalitice importante, cum ar fi stabilizarea β-cateninei și activarea semnalizării Wnt, care nu sunt abordate de inhibitorii convenționali. Aceste provocări subliniază necesitatea unor strategii terapeutice noi care să vizeze mai eficient și mai sigur PKMYT1 în cancer.
Într-un studiu pionieristic recent, cercetătorii de la Insilico Medicine, o companie de biotehnologie de stadiu clinic condusă de inteligența artificială generativă, au folosit platforma lor de chimie generativă condusă de AI, Chemistry42, pentru a proiecta un nou PROTAC de primă clasă care vizează PKMYT1, D16-M1P2, care folosește o dublă acțiune – inducerea degradării PKMYT1 și inhibarea directă a activității sale de kinază. Această strategie inovatoare promite să depășească limitările inhibitorilor existenți, cum ar fi selectivitatea redusă și rezistența dobândită, și să vizeze eficient atât funcțiile catalitice, cât și cele non-catalitice ale PKMYT1. Ca rezultat, PROTAC-ul demonstrează potențialul pentru un efect terapeutic mai selectiv, mai puternic și mai durabil.
Publicat în Nature Communications, acest studiu evidențiază capacitățile puternice ale chimiei generative conduse de AI de la Insilico și servește ca un exemplu convingător al capacității acesteia de a ghida proiectarea complexă a medicamentelor multi-componente.
Procesul de descoperire a început cu proiectarea inhibitorilor PKMYT1. Cercetătorii de la Insilico au utilizat platforma AI Chemistry42 pentru a proiecta un inhibitor PKMYT1 nou integrând caracteristicile de farmacofor ale a două inhibitori de kinază consacrați. Ghidați de peste 40 de modele AI din Chemistry42, au generat 2.023 de molecule noi. Un proces riguros de filtrare – evaluând noutatea, interacțiile de legare și proprietățile asemănătoare medicamentelor – a identificat cel mai promițător candidat, care a fost ulterior sintetizat ca și compusul 1.
Ulterior, echipa a optimizat sistematic compusul 1 prin proiectare bazată pe structură și chimie medicală. Acest proces iterativ a sporit potența și proprietățile farmacocinetice, rezultând în cele din urmă compusul 4 – un inhibitor cu o selectivitate excelentă pentru kinază.
Sursa: [Insilico Medicine Presents AI-Empowered Dual-Action PROTAC](link catre sursa originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.