„În acest studiu, am identificat compuși care acționează selectiv asupra cPLA2, având efecte minime asupra altor enzime PLA2 înrudite care sunt importante pentru funcția celulară normală,” a declarat autorul principal Hussein Yassine, PhD, directorul Centrului pentru Sănătatea Personalizată a Creierului la Școala de Medicină Keck din cadrul USC. „În modele celulare și animale, activitatea cPLA2 a fost redusă la concentrații scăzute, indicând că compușii sunt puternici în sisteme relevante pentru creier.”
cPLA2 este o enzimă citosolică care hidrolizează fosfolipidele membranare pentru a elibera acid arahidonic, un lipid care servește ca precursor al inflamației și rezolvării, dar susține și neurotransmisia. În inflamația cronică a creierului, care este o caracteristică a AD, cPLA2 se află în amonte față de căile care generează mediatorii lipidici inflamatori. Cercetătorii s-au concentrat pe cea mai importantă genă de risc pentru AD, APOE4, observând că, deși nu toți purtătorii de APOE4 dezvoltă Alzheimer, cei care prezintă de asemenea o activitate crescută a cPLA2, în general, o fac.
„Neuroinflamația cronică joacă un rol cheie în progresia bolii Alzheimer (AD), iar enzima citosolică fosfolipază A2 dependentă de calciu (cPLA2) este un mediator critic al căilor de semnalizare lipidică inflamatorie,” au scris cercetătorii.
Studiile anterioare din echipa și din alte surse au arătat o activitate crescută a cPLA2 în modelele celulare și animale APOE4 și în țesutul cerebral post-mortem. Cercetările au arătat de asemenea o cPLA2 fosforilată crescută în astrocitele aproape de plăcile amiloidice. Scăderea cPLA2 în modelele de șoareci a produs o activare redusă a celulelor gliale și o îmbunătățire a memoriei, furnizând dovezi suplimentare că cPLA2 este un factor de inflamație legat de patologia Alzheimer.
În timp ce aceste studii anterioare fac din cPLA2 o țintă promițătoare pentru dezvoltarea tratamentelor AD, este esențial pentru funcția normală a creierului, așa că inhibiția trebuie să fie selectivă și parțială. Specificitatea izoformei a fost dificilă, cu efecte nedorite limitând compușii anteriori și orice orientare către cPLA2 necesită un medicament care poate traversa bariera hemato-encefalică, un obstacol obișnuit în dezvoltarea terapiilor eficiente.
Pentru a aborda aceste provocări, echipa USC a folosit o platformă de screening virtual de medicamente bazată pe structură numită V-SYNTHES2, folosind-o pentru a căuta în Spațiul REAL Enamine al celor 36 miliarde de compuși sintetizabili la cerere. După două runde de optimizare pentru putere și selectivitate, echipa USC a identificat un compus principal, BRI-50460. În teste celulare care măsurau eliberarea de acid arahidonic mediată de cPLA2, BRI-50460 a obținut un IC50 de 0,88 nM. Studiile in vivo au arătat rapoarte favorabile între creier și plasmă, indicând că compusul a putut pătrunde în centrul
Sursa: [Link către studiul original](link către studiul original)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.