„Acest studiu arată că rezistența la medicamente nu apare întotdeauna lent în timp – celulele canceroase pot activa programe de supraviețuire foarte devreme după începerea tratamentului,” spune Arun Kanakkanthara, PhD, profesor asistent de farmacologie la Centrul Comprehensiv de Cancer Mayo Clinic și autor principal al studiului. „Prin vizarea acestui răspuns timpuriu, am putea îmbunătăți eficacitatea terapiilor existente și, eventual, amână sau preveni rezistența.”
Cancerul ovarian seros cu grad înalt rămâne cel mai letal cancer ginecologic, cu o rată de supraviețuire de cinci ani de doar 30%. Inhibitorii PARP au devenit comuni în tumorile cu deficiențe de recombinare omologă (HR), cum ar fi mutațiile BRCA1 sau BRCA2. Aceste medicamente blochează activitatea PARP și capcanează PARP la site-urile de deteriorare a ADN-ului, ducând la ruperi duble de lanț care necesită HR pentru reparare. Deși inhibitorii PARP îmbunătățesc supraviețuirea fără progres într-un subgrup de pacienți, rezistența se dezvoltă la unii pacienți, inclusiv la aceia cu tumori HR-deficiente care răspund inițial la tratament.
Cercetările anterioare ale echipei de la Mayo au condus la concentrarea studiului lor. „Am identificat inhibitorul ALK brigatinib ca agent potențial pentru contracararea rezistenței la inhibitorii PARP în HGSOC, construind pe munca noastră anterioară cu un alt inhibitor ALK, ceritinib,” a spus Kanakkanthara. „Ceea ce am descoperit a fost surprinzător. Brigatinib nu a acționat doar ca o versiune mai puternică a ceritinibului. În schimb, a funcționat printr-un mecanism complet diferit – a blocat căile de supraviețuire alternative pe care celulele canceroase le exploatează pentru a evita tratamentul cu inhibitori PARP.”
Cercetarea a arătat că aceste răspunsuri adaptative pot apărea în câteva ore în modelele de linii celulare, permițând celulelor tumorale să reziste stresului terapeutic inițial înainte de a dobândi mecanisme de rezistență mai durabile. Cercetarea echipei s-a concentrat pe FRA1, care este reglat pozitiv devreme după tratamentul cu inhibitori PARP și activează expresia genelor care promovează supraviețuirea și adaptarea.
Au descoperit că brigatinib acționează printr-o cale independentă de ALK, inducând blocarea dublă a cinazelor tirozină focale de adeziune (FAK) și a receptorului EPH A2 (EPHA2). Acest efect a condus la suprimarea semnalizării protein kinazei B (Akt) și a extracellular signal–regulated kinase (ERK), perturbând fosforilarea necesară pentru stabilizarea proteinelor FRA1.
Inhibiția dublă a fost o descoperire cheie a cercetării și a arătat „că inhibarea individuală a FAK sau EPHA2 nu este suficientă pentru a sensibiliza celulele HGSOC la PARPis. În schimb,
Sursa: [Link către articolul original în engleză, dacă este disponibil]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.