Insuficiența cardiacă cu fracția de ejecție păstrată (HFpEF) este o afecțiune prezentă în mod frecvent, mortală și dificil de tratat. Factori de risc precum obezitatea și hipertensiunea contribuie la inflamația cardiacă, defectele metabolice și remodelarea patologică care afectează umplerea ventriculară în diastolă. Abordarea aspectelor mecanice ale disfuncției cardiace la nivelul miofilamentelor oferă o cale directă de îmbunătățire a performanței diastolice în diversele fenotipuri HFpEF.
Titin este o proteină gigantă a miofilamentului și funcționează ca un resort molecular, generând forțe pasive când sarcomerele sunt întinse, ajutând astfel la revenirea acestora la lungimea lor de odihnă. Titin contribuie cu până la ∼70% din rigiditatea pasivă fiziologică a ventriculului stâng (LV). În HFpEF, creșterea rigidității titinei a fost identificată ca un factor patologic cheie care contribuie la disfuncția diastolică a LV în modele umane și animale.
În inima adultă, există două isoforme principale ale titinei: N2B și N2BA, cu isoforma N2B fiind cea mai rigidă. RNA binding motif-20 (RBM20) este un regulator major al tăierii care determină expresia isoformelor titinei. Inhibiția completă a activității Rbm20 duce la expresia titinei N2BA-G, care este foarte lungă și foarte flexibilă. Șoarecii care exprimă titina N2BA-G prezintă o rigiditate redusă a camerei LV și o contractilitate sistolică atenuată. Între timp, inhibiția parțială a activității RBM20 duce la expresia titinelor N2BA-N, care sunt mai mari decât N2BA, dar nu la fel de mari ca isoforma N2BA-G. Șoarecii care exprimă titinele N2BA-N prezintă o rigiditate redusă a camerei LV, menținând în același timp o funcție sistolică de bază normală și o toleranță crescută la efort.
Inhibiția RBM20 folosind oligonucleotide antisens (ASO) induce expresia isoformelor flexibile ale titinei. Aici, s-a optimizat dozarea RBM20-ASO într-un model de șoarece HFpEF care imită strâns boala umană, caracterizată prin sindrom metabolic și comorbidități, dar fără defecte primare în titin sau RBM20. Inhibiția parțială a RBM20 (∼50%) a crescut selectiv isoformele flexibile ale titinei, îmbunătățind funcția diastolică și menținând performanța sistolică. Această intervenție a redus rigiditatea ventriculară stângă, a îmbunătățit relaxarea și a atenuat hipertrofia cardiacă, în ciuda comorbidităților sistemice persistente.
Link: [https://doi.org/]
Online Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionata de domeniul sanatatii din copilarie. Visul ei este sa se eradicheze batranetea prin noile descoperiri stiintifice.
