Obezitatea este asociată cu multiple condiții acute și cronice, inclusiv boli cardiovasculare și diverse tulburări metabolice. Inflamația cronică crescută (net indusă de patogeni) este un mecanism major din spatele acestui impact extins. Un nou studiu realizat la Centrul Medical al Universității Texas Southwestern, publicat în revista Science, aruncă o lumină asupra unei căi inflamatorii peculiare declanșate de obezitate.
Inflamația cronică asociată obezității este în mare parte generată de activarea unui complex proteic numit inflamazomul NLRP3, în principal în macrofage. Activarea NLRP3 duce la producția de citokine pro-inflamatorii, în special IL-1β, care perturbă semnalizarea insulinei și promovează inflamația în ficat, contribuind la afecțiuni precum ficatul gras (steatohepatita), ciroza și chiar cancer.
De ce se activează NLRP3 în absența patogenilor? Un mecanism implică perceperea ADN-ului mitocondrial (mtDNA): când ADN-ul mitocondrial pătrunde în citosol – în special într-o formă oxidată – poate acționa ca un semnal de pericol care promovează puternic activarea NLRP3.
mtDNA este supus daunelor oxidative de la speciile reactive de oxigen (ROS). mtDNA oxidat este un declanșator al NLRP3 deosebit de puternic. Mai mult mtDNA înseamnă și mai mult substrat care poate deveni oxidat sub stres mitocondrial.
Cercetătorii au vrut să afle cum contribuie obezitatea la această dinamică. Mai întâi, au preluat celulele mononucleare din sânge periferic (PBMCs) de la persoane slabe și obeze și au izolat monocitele, care au fost apoi diferențiate în macrofage. Macrofagele din rândul persoanelor obeze au prezentat o hiperactivare a inflamazomului NLRP3 și niveluri mai mari de IL-1β matură. Efecte similare au fost observate la macrofagele prelevate de la șoareci alimentați cu o dietă bogată în grăsimi.
În mod important, nivelurile factorului de necroză tumorală (TNF), un modulator central al inflamației, nu erau crescute în celulele derivate de la subiecții obezi, arătând că diferența constă în calea specifică NLRP3/IL-1β și nu într-o problemă inflamatorie mai amplă.
Această hiperactivare a fost corelată cu niveluri crescute de mtDNA în macrofagele de la subiecții obezi. Aceste celule au produs și mai mult mtDNA oxidat după stimulare. Împiedicarea producției de mtDNA sau legarea mtDNA-ului oxidat la NLRP3 a inhibat hiperactivarea NLRP3 legată de obezitate.
mtDNA este produs din deoxiribonucleozide trifosfate (dNTP-uri). Mitocondriile le pot obține printr-o cale de salvare intramitocondrială și dNTP-uri din citosol. Cercetătorii au descoperit că supraproducția de mtDNA la subiecții obezi apare în mare parte prin intermediul celei din urmă căi.
Deoarece enzima SAMHD1 descompune dNTP-urile în exces, prevenind mitocondriile să producă în exces mtDNA, cercetătorii au măsurat expresia și starea funcțională a acesteia. Se pare că celulele de la subiecții obezi au mai mult SAMHD1 fosforilat, indicând inhibarea funcției. Cercetătorii au confirmat apoi că
Sursa: [Link către studiul original]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
