Atât rigiditatea ECM cât și senescența celulară sunt aspecte bine-cunoscute ale îmbătrânirii. Colagenul interconectat, cum ar fi glucozapanul, care duce la o ECM mai puțin flexibilă, se acumulează odată cu trecerea timpului și au fost dintotdeauna subiectul eforturilor de cercetare în domeniul îmbătrânirii. Celulele senescente, care și-au pierdut capacitatea de a se divide și nu își îndeplinesc întotdeauna funcțiile corect, se numără printre subiectele cele mai studiate în cadrul procesului de îmbătrânire.
Cu toate acestea, deși se știe că rigiditatea ECM influențează funcția celulară, în special în cazul vasculaturii, ideea că rigiditatea ECM ar putea fi un contribuitor direct la senescență a rămas aproape neexplorată. Aceasta nu este o relație ușoară de studiat, deoarece sunt necesare sisteme de modelare specializate pentru a izola corect rigiditatea de stimuli confuzi.
Astfel, acești cercetători au plasat celule endoteliale vasculare (EC) într-un schelet de hidrogel care își poate schimba rigiditatea rapid, fără a afecta EC-urile în alte moduri. Acest lucru le-a permis să imite diferite condiții ECM păstrând semnalele biochimice constante, asigurând astfel că rigiditatea este singura variabilă testată. Rigiditățile hidrogelului folosite în acest studiu erau similare cu rigiditățile ECM ale șoarecilor care îmbătrânesc natural.
În primul lor experiment, cercetătorii au cultivat EC-uri formatoare de colonii timp de 48 de ore pe substratul lor de hidrogel, apoi au modificat rigiditățile diferitelor grupuri timp de încă 48 de ore. Într-un hidrogel în care ECM-ul a rămas moale, EC-urile au continuat să se dividă și să formeze rețele vasculare; totuși, odată ce rigiditatea a fost crescută la niveluri moderate sau severe, formarea vaselor a scăzut dramatic, devenind minimă în grupul moderat și aproape inexistentă în grupul sever.
Această schimbare în formarea vaselor a fost însoțită de creșteri ale nivelurilor de expresie genetică ale CDKN1A, care produce p21, și CDKN2A, care produce p16. Proteinele lor au fost de asemenea crescute împreună cu markerul bine-cunoscut al senescenței SA-β-gal. Cu toate acestea, acestea nu au secretat același fenotip ca multe alte celule senescente (SASP); citokinele SASP IL-6, IL-8 și CXCL1 au fost semnificativ reglate în scădere, în timp ce IL-33, IL-1α și IFN-γ au fost reglate în creștere. Cercetătorii au teoretizat că acest lucru sugerează o „traiectorie divergentă a SASP sub stres mecanic” care folosește căi diferite.
Experimentele ulterioare au confirmat această ipoteză. Una dintre aceste căi alternative implică semnalizarea Notch, care s-a constatat că crește odată cu creșterea rigidității ECM. Notch este asociat cu mai multe alte căi legate de senescență, inclusiv JNK; totuși, o altă cale a senescenței, c-JUN, nu a fost afectată, ceea ce explică lipsa de IL-6 și IL-8. Inhibarea Notch prin administrarea de nirogacestat a atenuat senescența legată de rigiditate.
Implanturile mamare sintetice cauzează adesea zone localizate de fibroză, un țesut rigid care conține cantități substanțiale de senescență.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.