„Am fost surprinși că o tumoră cerebrală produce un metabolit care este de obicei produs de celulele sistemului imunitar,” a declarat autorul principal Siva Kumar Natarajan, PhD, cercetător postdoctoral în laboratorul Venneti de la Universitatea din Michigan. „Am dorit să aflăm ce rol are itaconatul în aceste tumori.”
Ependimomele sunt tumori care apar în creier sau măduva spinării și sunt al treilea tip cel mai comun de tumoră cerebrală la copii. Ele afectează aproximativ 250 de copii în Statele Unite în fiecare an și sunt diagnosticate cel mai adesea la copiii cu vârsta de până la opt ani. Principalele forme de tratament pentru aceste tumori includ îndepărtarea chirurgicală a tumorii urmată de radioterapie și chimioterapie, deși chimioterapia nu a demonstrat eficacitate constantă. În prezent, nu există terapii țintite sau studii clinice care să vizeze ependimomele ZFTA–RELA.
Cercetătorii au remarcat că nici ZFTA, nici RELA în sine nu sunt oncogene, dar împreună, fuziunea ZFTA–RELA a fost demonstrată a fi un oncogen puternic care poate transforma celulele in vitro și in vivo. Pentru acest studiu actual, echipa din Michigan a pornit de la premisa că reprocesarea metabolică este o caracteristică comună a dezvoltării cancerului și că anumiți metaboliți conduc tumorigeneza prin modificarea reglării epigenetice. Pentru a explora dacă ZFTA–RELA remodelează căile metabolice-epigenetice, cercetătorii au analizat mostre de tumori ependimomale umane, celule derivate de la pacienți și modele animale. Folosind linii celulare de la șoareci și pacienți, precum și modele in vivo, au identificat producția de itaconat în celulele tumorale ZFTA–RELA+.
Mecanic, investigatorii au descoperit că itaconatul activează epigenetic transcripția ZFTA–RELA prin îmbogățirea marcatorilor activatori H3K4me3 prin inhibarea demetilazei H3K4 KDM5. Tumorile au, de asemenea, intensificat metabolismul glutaminei pentru a furniza carbon pentru sinteza itaconatului. Importanța, investigatorii au constatat că în modelele de șoareci cu tumori, prevenirea producției de itaconat de către ACOD1 a redus creșterea tumorii. Inhibarea circuitului de feedback a redus nivelurile de ZFTA–RELA și a condus la micșorarea tumorii.
„Descoperirile noastre au și relevanță traducțională, deoarece inhibarea semnalizării PI3K și a metabolismului glutaminei a condus la efecte terapeutice în mai multe modele de fuziune ZFTA,” au scris cercetătorii.
Echipa U of M a remarcat că cercetările anterioare au stabilit că ZFTA–RELA este suficient pentru a iniția formarea tumorii, dar nu a găsit modalități prin care poate fi abordată pentru a reduce promovarea creșterii tumorilor.
„Acesta este primul studiu care arată că fuziunea ZFTA-RELA poate fi țintită în acest tip de tumoră,” a spus autorul principal Sriram Venneti.
Sursa: [Link către studiul original](link către studiul original)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
