Însă un nou studiu publicat în revista Nature Chemistry descrie o cale diferită—una care nu se bazează pe recrutarea artificială a unei mașinării de degradare, ci accelerează turnover-ul natural al unei proteine.
În articol, cercetătorii raportează descoperirea unei clase de molecule mici numite iDegs, care atât inhibă, cât și promovează degradarea indoleaminei-2,3-dioxygenazei 1 (IDO1), o țintă îndelung căutată în imuno-oncologie. În loc să funcționeze ca degraderi tradiționale de tip PROTAC sau adezivi moleculari, aceste compuși stabilizează o conformație proteică naturală care este deja pregătită pentru distrugere de o ligază E3 endogenă.
„Mesajul de bază aici este cu adevărat că putem, într-un fel, induce sau muta proteinele în stări care sunt mai predispuse să fie rulate mai repede,” a declarat Natalie Scholes, doctor în științe, cercetător postdoctoral senior la Centrul de Cercetare pentru Medicină Moleculară CeMM din Austria și co-prima autoare a studiului. „În loc de acest eveniment clasic de proximitate indus, unde încercăm să recrutăm ceva nou, cum ar fi o nouă ligază E3, și asta determină degradarea.”
IDO1 a fost mult timp considerată o țintă atractivă în cancer datorită rolului său în suprimarea imunității anti-tumorale. Enzima catalizează conversia triptofanului în chinurenină, un metabolit asociat cu toleranța imună. Activitatea crescută a IDO1 și nivelurile de chinurenină au fost asociate cu evaziunea imunitară a tumorilor, limfomul asociat virusului Epstein-Barr și bolile neurodegenerative.
Cu toate datele solide preclinice, teste clinice ale inhibitorilor de IDO1 nu au reușit să ofere beneficii semnificative pacienților. O posibilă explicație, evidențiată în articol, este că IDO1 are funcții de semnalizare non-enzimatice care nu sunt abordate doar prin inhibiția catalitică—și acestea ar putea fi chiar agravate atunci când inhibitorii cresc abundența proteinei.
„Această țintă a fost urmărită destul de mult,” a spus Scholes. „Cu toate acestea, inhibitorii nu par să facă treaba. Nu arată beneficii clinice, cel puțin din câte se știe din modelele de șoareci.”
Aceste limite au alimentat interesul pentru degradarea IDO1 în loc să o inhibe pur și simplu. Lucrările anterioare au arătat că degraderii bazate pe PROTAC pot reduce nivelurile de IDO1, dar aceste molecule se bazează pe capturarea unor ligaze non-naturale și tind să fie mari și complexe. Până acum, degraderii monovalente care acționează prin căile native nu au fost descrise pentru IDO1.
Sursa: [Articolul original](link catre sursa originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.