ADN-ul mitocondrial (mtDNA) este crucial pentru producția de energie celulară, metabolism și semnalizare. Disfuncția sa este implicată în diverse boli, inclusiv tulburări mitocondriale, neurodegenerare și diabet. mtDNA este susceptibil la deteriorare de către factori endogeni și de mediu; totuși, spre deosebire de ADN-ul nuclear (nDNA), leziunile mtDNA nu conduc neapărat la o creștere a încărcăturii de mutații în mtDNA. În schimb, leziunile mtDNA au fost implicate în imunitatea înnăscută și inflamație.
Aici, raportăm un tip de deteriorare a mtDNA: aducții de glutathionilat de ADN (GSH-DNA). Acești aducți se formează din situri abasice (AP), intermediari cheie în repararea exciziei bazelor, sau din deteriorarea ADN-ului prin alchilare. Utilizând spectrometria de masă, am cuantificat leziunea GSH-DNA atât în nDNA, cât și în mtDNA și am descoperit acumularea semnificativă în mtDNA a două linii celulare umane diferite, cu niveluri cu unul sau două ordine de mărime mai mari decât în nDNA.
Formarea aducților de GSH-DNA este influențată de TFAM și poliamine, iar nivelurile lor sunt reglate de enzimele de reparare endonuclează AP 1 (APE1) și tirosil-DNA fosfodiestereză 1 (TDP1). Acumularea aducților de GSH-DNA este asociată cu reglarea în jos a mai multor proteine subunitare ribozomale și a complexului I și cu reglarea în sus a proteinelor legate de echilibrul redox și dinamica mitocondrială. Simulările de dinamică moleculară (MD) au relevat că leziunea GSH-DNA stabilizează legarea TFAM-DNA, sugerând efecte de protecție împotriva tranzacțiilor mtDNA.
În ansamblu, acest studiu oferă perspective critice asupra formării, reglementării și efectelor biologice ale aducților de GSH-DNA în mtDNA. Descoperirile noastre subliniază importanța înțelegerii modului în care aceste leziuni ar putea contribui la imunitatea înnăscută și inflamație.
Sursa: [https://doi.org/10.1073/pnas.2509312122]
Online Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionata de domeniul sanatatii din copilarie. Visul ei este sa se eradicheze batranetea prin noile descoperiri stiintifice.
