Echipa, condusă de autorul principal Robert Levy, PhD, de la Centrul de Cancer Comprehensiv Sylvester, a testat un protocol care extinde celulele T reglatoare (Treg) in vivo înainte de transplant. Treg-urile sunt centrale pentru toleranța imună, iar abundanța și starea lor de activare sunt strâns corelate cu rezultatele GVHD-ului. Spre deosebire de abordările care necesită extinderea ex vivo a Treg-urilor donate, această strategie amplifică Treg-urile rămase ale pacientului după chimioterapie și radiații de pregătire, capitalizând rezistența lor relativă la daunele citotoxice. În modelul preclinic descris în studiu, șase zile de tratament cu o proteină de fuziune TL1A-Ig și IL-2 la doze mici au indus o expansiune robustă a Treg-urilor endogene în țesuturile de obicei vizate de GVHD, inclusiv colonul, ficatul, pielea, plămânii și suprafețele oculare.
Analiza mecanistică a confirmat că această expansiune depinde de semnalizarea TNFRSF25, un receptor exprimat la niveluri ridicate pe Treg-uri. Șoarecii lipsiți de TNFRSF25 nu au răspuns la TL1A-Ig și nu au reușit să acumuleze Treg-uri de protecție a țesuturilor, evidențiind necesitatea receptorului pentru efectul tratamentului. Treg-urile extinse la animalele competente din punct de vedere al TNFRSF25 au prezentat o expresie crescută a Ki-67 și semnături de activare, în concordanță cu un program transcripțional care susține o funcție de supresie îmbunătățită. Aceste Treg-uri au persistat în număr mare chiar și după radiații și erau deja integrate în organele vulnerabile în momentul în care celulele imune donate au fost introduse.
Această condiționare imună pre-transplant a produs îmbunătățiri semnificative în supraviețuire și severitatea clinică a GVHD-ului. Șoarecii tratați au avut leziuni tisulare reduse, mai puțină pierdere în greutate, integritate epitelială îmbunătățită și scoruri de GVHD substanțial mai mici în comparație cu controalele. Colonul, un sit major al patologiei GVHD, a prezentat o arhitectură criptică conservată și o infiltrare inflamatorie redusă. Ficatul și plămânii au arătat o protecție similară, sugerând că Treg-urile rezidente în țesut sau traficante de țesut induse de protocol pot modula răspunsurile imune aloreactive în diverse situri organice.
Studiul evidențiază, de asemenea, un predictor tot mai recunoscut al rezultatelor transplantului: microbiomul intestinal. Șoarecii care au primit terapia de expansiune a Treg-urilor au menținut diversitatea microbiană și au evitat proliferarea Enterococcus și a altor patobionți asociate cu GVHD severă. În locul acestora,
Sursa: [Link către articolul original]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
