„Studiul nostru demonstrează pentru prima dată cum tehnologia celulelor CAR T ar putea fi folosită pentru a trata cauza principală a celei mai comune forme de boală cardiacă, care este principala cauză de deces la nivel mondial,” a declarat autorul principal Avery Posey, PhD, profesor asistent de farmacologie la UPenn. „Această descoperire preclinică reprezintă un pas important în continuarea extinderii impactului terapiei cu celule CAR T către boli comune în afara cancerului.”
Pentru studiul lor, cercetătorii s-au concentrat pe OxLDL deoarece este cunoscut ca un factor pro-inflamator al formării plăcilor. Echipa a proiectat apoi celule umane și șoareci reglatoare T pentru a exprima un CAR care recunoaște un epitop specific oxidării. „OxLDL este o moleculă pro-inflamatorie, iar acea inflamație este ceea ce declanșează ateroscleroza,” a declarat autorul principal Robert Schwab, MD, cercetător fellow în hematologie-oncologie la Penn Medicine. „Ideea a fost că, dacă putem face sistemul imunitar să recunoască OxLDL și să provoace o reacție anti-inflamatorie, ar reduce inflamația și practic ar opri patogeneza în locul ei.”
Studiul s-a bazat pe o serie de cercetări anterioare care au demonstrat că OxLDL contribuie la activarea endoteliului, eliberarea de citokine, recrutarea de macrofage, formarea de celule spumoase și instabilitatea plăcilor. Dovezi din studii anterioare au arătat că anticorpii sau fragmentele de anticorpi care blochează OxLDL pot reduce dimensiunea leziunilor aterosclerotice la șoareci și că celulele T reglatoare, deși sunt rare în plăci, pot juca un rol în ameliorarea aterosclerozei.
Plecând de la aceste informații, cercetătorii de la Penn au încercat să proiecteze celule CD4 T care să exprime atât FoxP3, cât și CAR-ul anti-OXLD, prin livrare cu vector lentiviral. Acest lucru a asigurat „ca toate celulele care exprimă CAR să adopte un fenotip reglator și să minimizeze riscul instabilității sau plasticității funcționale a celulelor T reglatoare,” au scris cercetătorii. Celulele modificate au păstrat proprietățile Treg, au secretat citokine anti-inflamatorii la stimulare și au redus formarea celulelor spumoase in vitro.
Pentru a evalua potențialul terapeutic al abordării lor, investigații au dezvoltat CAR Treg-uri murine care încorporează domeniile de semnalizare FoxP3 și CD28, pe care le-au administrat unui model murin hiperlipidemic imunocompetent care aproximează biologia umană OxLDL.
Evaluarea șoarecilor la 12 săptămâni după tratamentul cu Treg-urile modificate a arătat că acestea aveau cu aproximativ 70% mai puține plăci comparativ cu șoarecii de control, fără a prezenta perturbări ale funcției lor imune generale.
Terapiile cu celule CAR T au avut un impact semnificativ în
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
